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Alomone-钠离子通道!
lab / 2013-09-04
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Alomone--钠离子通道

 

--致力于离子通道产品研发20多年的离子通道专家


    Alomone Labs成立于1989年,在离子通道科研工具的研发领域,处于领先地位。Alomone Labs生产项目主要有:新型特异性的离子通道抗体、G蛋白偶联受体抗体、神经生长因子抗体以及重组蛋白(如神经毒素、神经生长因子)。

本篇,我们从钠离子通道走进Alomone Labs

 

1、钠离子通道及其分类

我们知道离子通道主要分为电压门控离子通道(Voltage-Gated channels)、配体门控离子通道(Ligand-Gated channels)和机械门控离子通道(Mechanogetad channels)三大类,其主要是根据门控机制不同来进行划分的。

钠离子通道主要分为电压门控钠离子通道Voltage-Gated Sodium channels, VGSCs)、酸质子门控钠离子通道(Acid-Sensitive Ion channels, ASICs)和浓度门控钠离子通道(Concentration-Gated Sodium channels, Nac)三大类,其主要是根据钠离子通道被激活方式的不同进行的划分。在去极化电压诱导条件下,电压门控钠离子通道可以被激活;在细胞外周围环境pH值改变的情况下,酸质子门控钠离子通道被激活;在细胞外钠离子浓度改变的情况下,浓度门控钠离子通道可以被激活。

从药理学角度,根据对河豚毒素(Tetrodotoxin, TTX)敏感性的不同,VGSCs通常可以分为TTX敏感型(TTX-Sensitive, TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-Resistant, TTX-R)两大类。两者相比,TTX-S在生物体内的分布范围远比TTX-R广泛,几乎所有的可兴奋性细胞膜上都存在,而TTX-R通常选择性地分布于初级伤害性感受神经元。DRG大直径神经元主要表达TTX-S型,DRG小直径神经元即可表达TTX-R型,又能表达TTX-S型。已知的Nav1.1Nav1.2Nav1.3Nav1.4Nav1.6Nav1.7均属于TTX-S型;Nav1.5Nav1.8Nav1.9属于TTX-R型。TTX-R通道蛋白的反义寡核苷酸(Antisense ODN)处理可对抗炎症或神经损伤引起的痛觉过敏或者超敏,因此,TTX-R钠离子通道有望成为特异性镇痛药物的药理作用靶点。

 

Expression of NaV1.9 in rat embryo DRG

Immunohistochemical staining of formalin frozen rat embryo dorsal root ganglion (DRG) sections with Anti-Nav1.9 antibody (#ASC-017). A. Cells within the 

DRG were stained (see solid line frame enlarged in B) as well as fibers and the area of entry of dorsal root into the spinal cord (see dashed line frame 

enlarged in C). DAPI is used as the counterstain. 

 

Expression of Nav1.8 in rat DRG

Immunohistochemical staining of adult rat dorsal root ganglion (DRG) using Anti-Nav1.8 antibody (#ASC-016). Nav1.8 staining (red) is cytoplasmic and the 

intensity varies among DRG cells. There is a partial overlap in the distribution of Nav1.8 and neurofilament 200 (green).

 

Expression of Nav1.5 in rat heart

Immunohistochemical staining of Nav1.5 in rat myocardium paraffin-embedded sections using Anti-Nav1.5 antibody (#ASC-005), (1:100). Staining is specific for cardiomyocytes while smooth muscles cells in the small vessels 

are negative (red arrows). Hematoxilin is used as the counterstain.

 

 

在基因水平上,科学家研究表明,SCN1ASCN2ASCN3ASCN8A是编码钠离子通道α亚基的主要基因。根据α亚基的结构特点,现已克隆得到的VGSCs可以被划分为9中亚型,分别是Nav1.1-Nav1.9Nav,电压调控钠离子通道)。在多种类型的α亚基中,至少有6种存在于DRG内,分别是Nav1.1Nav1.2Nav1.6Nav1.7Nav1.8Nav1.9。目前,已克隆得到的4β亚基,为β1-β4。在正常生理状态下,β1主要存在于DRG大直径神经元,β2DRG中不表达,β3主要表达与DRG小直径神经元。Β3亚基也参与神经病理性疼痛的形成,神经病理性疼痛时,β3DRG大直径神经元中的表达上调。中枢神经系统(Central nervous system, CNS)含β1(或β3)和β2亚基,而骨骼肌中只含有β1亚基。

 

钠离子通道主要分类

Channel

Gene

Chromosome

TTX sensitivity

Main tissue distribution

Nav1.1

SCN1A

2q23-24

Yes

CNS

Nav1.2

SCN2A

2q23-24

Yes

CNS

Nav1.3

SCN3A

2q23-24

Yes

CNS (embryonic)

Nav1.4

SCN4A

          17q23-25

Yes

Skeletal muscle

Nav1.5

SCN5A

                     3p21-24 

No

Heart muscle

Nav1.6

SCN8A

                             12q13

Yes

CNS (neuron, glia), PNS

Nav1.7

SCN9A

2q23-24

Yes

PNS (neuron, glia), endocrine cells

Nav1.8

SCN10A

                     3p21-24 

No

PNS

Nav1.9

SCN11A

                     3p21-24 

No

PNS

注:CNS=Central nervous system, PNS=Peripheral nervous system.

 

2、钠离子通道结构及功能

钠离子通道约由2000AA组成,是细胞质膜上的一种跨膜糖蛋白,通常由α亚基和多个β基组成,其中α亚基是其基本功能性亚单位。跨膜部分构成四个高度相似的结构域(Domain I-Domain IV),并通过共轭键围城一个中心孔道,N末端和C末端位于细胞膜内。每个结构域又含有6α螺旋跨膜片段(S1-S6),每个跨膜片段含有19-27AAS4片段的AA序列高度保守,为通道的电压感受器。S5S6之间的AA残疾暴露于细胞膜外,是外源性调节因子与钠离子通道蛋白介个理想靶点(如TTXConotoxin等)。研究表明,在以爪蟾卵细胞为表达体系的细胞上,α亚基可单独表达并具有钠离子通道活性;而β只有与α亚基通过各种方式共表达,才具有钠离子通道活性。βα亚基具有辅助功能,且调控通道的动力学性质及电压门控性。

不同种钠离子通道构象的共同特征是:多个α螺旋跨膜排列组成通道,每个通道由离子选择性滤器、活化闸和失活闸门3个富含极性AA残基侧链的控制部分组成。当膜电位发生改变时,极性基团的运动促使通道局部构象发生改变,从而导致通道的开放、关闭或失活,产生门控电流。

通常情况下,钠离子通道处于备用状态、激活状态和失活状态三种功能状态之一。细胞在静息状态下时,钠离子通道关闭,通道处于备用状态,此时通道对刺激可以发生反应儿迅速开放;细胞受到刺激时,钠离子通道开放,通道处于激活状态,此时钠离子可以通过通道进行扩散。钠离子通道活化时间常数小于1ms,去极化引起钠离子通道开放后约在2ms内,通道失活。此时钠离子通道无任何活性,失活状态约持续数毫秒后,钠通道进入备用状态。如在通道开放期间,从膜内侧施加蛋白水解酶可以阻止通道失活,也就是孔道内端有蛋白质的失活门。钠离子通道所在的功能状态,决定着其是否具有发生动作电位的活性。

钠离子通道分布范围广泛,及各种钠通道的功能也具有相似性,主要功能有:1)对于各种可兴奋性细胞如神经元、心肌细胞、骨骼细胞和内分泌细胞等,调控去极化的钠离子通道与调控复极化和维持静息电位的钾离子通道共同决定着细胞的兴奋状态;2)钠离子通道与钾离子、钙离子、氯离子通道和某些非选择性阳离子通道共同参与突触传递,对神经冲动的传到具有重要作用;3)根据环境渗透压的高低,与氯离子、有机溶剂、水分通过进出细胞调节细胞体积大小,从而维持细胞正常体积。研究表明,钠离子通道在痛觉的产生及调控中发挥着重要作用。许多电生理电压钳及膜片钳实验表明,阵痛的药理作用机制之一是通过抑制神经元钠离子通道,来达到阻断兴奋传导的作用。多肽类生物霉素(如芋螺毒素)为离子通道的研究提供了丰富的资源,每种芋螺的毒液中含有50-200中多肽分子,为新型钠离子通道蛋白阻断因子的筛选提供了理想的资料库。

 

3、钠离子通道疾病类型

3.1神经系统钠离子通道病

在神经轴突中的钠离子通道功能结构改变也就是基因突变可改变钠离子通道的正常功能,使通道激活、快速失活或慢速失活发生障碍,从而导致感觉和运动障碍等疾病,例如多发性硬化症、癫痫、脑卒中、外周经性疾病和神经性疼痛等。

3.2心肌钠离子通道病

心脏钠离子通道是以后总由4个同源结构域(DI-DIV)组成的含2016AA的跨膜蛋白,其中每一个同源结构域包含6个跨膜片段(S1-S6)。而基因SCN5A与原发性心电疾病有关,它可诱发Brugade综合征(BrS)、第三类长QT间隔症3型(LQT)、进行性心肌传到缺陷(PCCD)和原发性新式纤颤(IVF)等疾病。

3.3骨骼肌钠离子通道病

成年人骨骼肌钠离子通道α亚基的编码基因一旦发生突变后造成一组临床上症状相似的遗传疾病,研究资料表明人类染色体17q23位上钠离子通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直病、钾离子恶化性肌强直病以及非典型肌强直病等疾病。

 

常见钠离子通道病及其基因定位和突变基因列表

钠离子通道疾病类型

基因定位

突变基因

热性惊厥伴全面性癫痫叠加

2q24

SCN1A

19q13.1

SCN1B

2q21-33

未确定

5q14-15

FEB4

高钾周期性瘫痪

17q23.1-25.3

SCN4A

先天性副肌强直及变异型

17q23.1-25.3

SCN4A

先天性副肌强直/高价周期性瘫痪

17q23.1-25.3

SCN4A

先天性副肌强直无遇冷麻痹

17q23.1-25.3

SCN4A

钾加重性肌强直

17q23.1-25.3

SCN4A

波动性肌强直和非典型肌强直

17q23.1-25.3

SCN4A

低钾周期性瘫痪

17q23.1-25.3

SCN4A

 

4、钠离子通道相关产品

 

钠离子通道相关抗体列表

品名

货号

应用

种属

规格

Anti-NaV1.1 

ASC-001

IC | IH | IP | WB | IFC*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.1-ATTO-594 

ASC-001-AR

IH | FC* | IC*

H | M | R

50ul

Anti-NaV1.2 

ASC-002

IC | IH | IP | WB | IFC*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.2-ATTO-594 

ASC-002-AR

IH | FC* | IC*

H | M | R

50ul

Anti-NaV1.2 

AGP-026

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.3 

ASC-004

IC | IH | IP | WB | IFC*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.4 

ASC-020

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

H | R | M*

50ul | 0.2ml

Anti-Human NaV1.5 

ASC-013

IC | IFC | IH | WB | IP*

H | R | M*

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.5 

ASC-005

IC | IFC | IH | WB | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.5 

AGP-008

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.6 

ASC-009

IC | IH | WB | IFC* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.7 

ASC-008

IC | IH | WB | IFC* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-Nav1.7-ATTO-633 

ASC-008-FR

IH | IC* | IFC*

H | M | R

50ul

Anti-NaV1.8

ASC-016

IC | IH | WB | IFC* | IP*

H | R | M*

50ul | 0.2ml

Anti-Nav1.8-ATTO-594 

ASC-016-AR

IH | IC* | IFC*

H | R | M*

50ul

Anti-NaV1.8 

AGP-029

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

R | H* | M*

50ul | 0.2ml

Anti-NaV1.9 

ASC-017

IC | IH | WB | IFC* | IP*

H | R | M*

50ul | 0.2ml

Anti-Nav1.9 

AGP-030

IH | WB | IC* | IFC* | IP*

R | H* | M*

50ul | 0.2ml

Anti-Pan NaV 

ASC-003

IC | IH | IP | WB | FC*

H | M | R

25ul | 50ul | 0.2ml

Anti-Pan Nav 

AGP-007

WB | IC* | IFC* | IH* | IP*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-NaVβ1 (extracellular) 

ASC-041

IC | IH | LCI | WB | IFC* | IP*

M | R | H*

25ul | 50ul | 0.2ml

Anti-NaVβ2 

ASC-007

IH | WB | IC* | IFC* | IP*

H | M | R

25ul | 50ul | 0.2ml

Anti-Navβ4 (extracellular) 

ASC-044

IH | WB | IC* | IFC* | LCI*

H | M | R

50ul | 0.2ml

Anti-Sodium Leak Channel Non-Selective Protein (Nalcn) (extracellular)

 

ASC-022

WB, IC*, IFC*, IH*, IP*, LCI*

H | M | R

50ul | 0.2ml

TTX-Resistant NaV Channel Antibody Explorer Kit

AK-223

TTX-Sensitive NaV Channel Antibody Explorer Kit

AK-224

Epithelial Na+ Channels (ENaC)

Anti-ENaCβ

ASC-019

IH | WB

M | R

50ul | 0.2ml

Anti-ENaCγ 

ASC-011

WB

R

50ul | 0.2ml

Anti-ENaCα (extracellular) 

ASC-030

WB

H | M | R

50ul | 0.2ml

Acid-Sensing Ion Channels (ASIC)

Anti-ASIC1

ASC-014

IH | WB

R

25ul | 50ul | 0.2ml

Anti-ASIC2a

ASC-012

WB

R

50ul | 0.2ml

Anti-ASIC3 

ASC-018

WB

R

50ul | 0.2ml

Anti-ASIC4 

ASC-015

WB

R

50ul | 0.2ml

ASIC3 Channel Antibody and Membrane Lysate Kit 

LK-100

 

钠离子通道相关Blockers列表

品名

货号

品名

货号

品名

货号

Voltage-Gated Na+ Channels Blockers

A-803467

A-105

Ambroxol hydrochloride

A-145

BDS-I 

B-400

Bupivacaine hydrochloride 

B-125

Carbamazepine 

C-105

Ceratotoxin-2 

STC-100

Co 102862 

C-160

µ-Conotoxin GIIIB 

C-270

µ-Conotoxin KIIIA 

C-280

µ-Conotoxin PIIIA 

STC-400

µ-Conotoxin SIIIA 

STC-450

GsMTx-4 

STG-100

GTx1-15 

STT-300

Hainantoxin-III 

STH-120

Haplotoxin-2 

STT-200

Huwentoxin-IV 

STH-100

Jingzhaotoxin-III 

STJ-200

Jingzhaotoxin-V 

STJ-050

Jingzhaotoxin-XII 

STJ-100

KC 12291 hydrochloride 

K-105

Lidocaine 

L-105

Lidocaine hydrochloride 

L-145

Lorcainide HCl 

L-135

Mepivacaine hydrochloride 

M-110

Mexiletine hydrochloride 

M-115

Orphenadrine citrate salt 

O-100

Orphenadrine hydrochloride 

O-101

Oxcarbazepine 

O-105

Phrixotoxin-3 

P-720

Pilsicainide hydrochloride 

P-145

ProTx-I

STP-400

ProTx-II 

STP-100

Pterinotoxin-1 

STT-100

Pterinotoxin-2 

STT-150

QX-222•Cl- 

Q-200

QX-314•Br- 

Q-100

QX-314•Cl- 

Q-150

Ralfinamide mesylate 

R-105

Ranolazine 

R-110

Tetrodotoxin (citrate free) 

T-500/T-550

VSTX3 

STT-350

Tolperisone hydrochloride 

T-115

TTX-Resistant NaV Channel Blocker Explorer Kit

EK-106

TTX-Sensitive NaV Channel Blocker Explorer Kit

EK-105

Acid-Sensing Ion Channels (ASIC) Blockers

APETx2 

RTA-100

Psalmotoxin-1 

STP-200

Amiloride hydrochloride 

A-140

Epithelial Na+ Channels (ENaC) Blockers

Amiloride hydrochloride 

A-140

 

 

 

 

 

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